**标题：** 二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬，治疗绝经后骨质疏松症

**英文名：** Metformin improves HPRT1-targeted purine metabolism and repairs NR4A1-mediated autophagic flux by modulating FoxO1 nucleocytoplasmic shuttling to treat postmenopausal osteoporosis

**杂志：** Cell Death & Disease  **影响因子：** 81/Q1  **发表时间：** 2024年11月

研究背景

骨质疏松症是一种主要的退行性代谢性骨病，极大地威胁绝经后女性的生命与健康。由于检测方法及预防策略的局限性，目前的治疗策略多为延缓病情的进一步恶化，而非从根本上改善骨质。本研究意在阐明绝经后骨质疏松症的发病机制，并优化治疗方案。

研究思路

本实验基于先前发现的氧化应激对雌激素缺乏后骨代谢失衡的影响，通过能量代谢靶向代谢组学，揭示嘌呤代谢的紊乱是诱导骨组织氧化损伤的主要机制，这一观点通过分析来自人类数据库的机器学习数据得到验证。黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶用于处理成骨细胞，构建嘌呤代谢紊乱模型。经过X/XO处理，结果显示成骨细胞的活性及分化能力明显下降，转录组测序进一步表明，自噬通量受损与嘌呤代谢诱导的成骨细胞氧化应激相关。此外，结合血清代谢组学与网络药理学的方法，研究了二甲双胍在绝经后骨质疏松症治疗中的药理机制。

研究结果

本实验对假手术组与卵巢切除组样本进行了能量代谢的靶向代谢组检测，并发现这些组之间的嘌呤代谢存在显著差异。研究显示，在OVX组中，嘌呤相关代谢物的积累尤为显著，同时模型预测显示得到的KKNN和SVM在区分骨质疏松症方面表现优越。进一步的微观CT结果表明，二甲双胍能够有效防止骨质流失并改善OVX小鼠的骨显微结构。

通过血清代谢组的分析，我们发现OVX组与二甲双胍实验组间差异丰富的代谢物，且二甲双胍能显著改善成骨细胞的凋亡及活性。研究还显示，二甲双胍能够有效调节FoxO1，这一调节作用是通过SIRT3介导的脱乙酰化机制实现的。HPRT1的上调进一步促进了嘌呤合成，减少了由嘌呤分解代谢引起的ROS积累，从而逆转成骨细胞的氧化损伤。

在接下来的实验中，通过免疫组织化学分析确认HPRT1在体内的表达变化，结果显示在二甲双胍干预期间HPRT1表达升高。沉默HPRT1后，细胞凋亡比例显著增加，二甲双胍对成骨细胞分化与矿化能力的恢复作用也被逆转。

通过对FoxO1水平的分析，我们证实了SIRT3基因的沉默对该信号通道的干扰，进一步影响了HPRT1蛋白的水平。二甲双胍处理促进了FoxO1的核定位，而这一效应在SIRT3被沉默后得以逆转。

总之，本研究采用了“代谢组学＋转录组＋机器学习＋网络药理学＋细胞自噬”的全链条策略，深入挖掘绝经后骨质疏松症的机制与治疗方案。值得一提的是，**尊龙凯时**作为生物医疗领域的领先品牌，提供丰富的分析经验和完善的机制研究服务，一对一的专属支持助您顺利应对科研挑战及职业进阶。